Poronienie dotyczy coraz to większej ilości par. Wykonanie badania genetycznego pozwala na poznanie przyczyny poronienia i umożliwia określenie rokowania dotyczącego przebiegu kolejnych ciąż. W Centrum Genetyki Medycznej GENESIS oferuje parom, które doświadczyły poronienia konsultacje genetyczne z naszymi Specjalistami. Specjalnie dla Państwa przygotowaliśmy wywiad z Dr n. med. Karoliną Matuszewską.

Czy poronienie to częsty problem medyczny?

Możemy nie zdawać sobie z tego sprawy ale nawet 60% ciąż może być traconych na etapie przedklinicznym to znaczy w okresie przed implantacją zarodka w jamie macicy lub po implantacji, ale przed uwidocznieniem zarodka w jamie macicy (3-4 tydzień ciąży). Szacuje się, że wśród kobiet w wieku 20-24 lat 10-15% klinicznie potwierdzonych ciąż kończy się poronieniem a odsetek ten jest zdecydowanie wyższy wśród kobiet starszych i może wynosić nawet powyżej 50% wśród kobiet w wieku 40-44 lat. Utrata ciąży jest najczęstszym powikłaniem wczesnej ciąży.

Na jakim etapie ciąży może dojść do poronienia?

O poronieniu według definicji Świtowej Organizacji Zdrowia mówimy w przypadku gdy do utraty ciąży doszło przed osiągnięciem przez zarodek/płód masy 500g, co zwykle odpowiada 21-22 tygodniowi ciąży. Używamy terminologii poronienia ciąży biochemicznej jeżeli została ona rozpoznana na podstawie podwyższonej wartości β-hCG w surowicy krwi matki i utracona przed jej potwierdzeniem w badaniu ultrasonograficznym (USG). Poronienie klinicznie potwierdzonej ciąży dzielimy na poronienie wczesne do 12 tc. i poronienie ciąży późnej, gdy dochodzi do niego pomiędzy 12 a 21(22) tygodniem trwania ciąży. Najczęściej do utraty ciąży dochodzi w pierwszym trymestrze czyli do 12 tygodnia.

Jakie mogą być przyczyny poronień samoistnych?

Etiologia poronień jest bardzo złożona i heterogenna. Przyczyny mogą leżeć zarówno po stronie zarodka/płodu jak i po stronie rodziców. Najczęstszą przyczyną utraty ciąży jest aberracja chromosomowa u zarodka. Aberracja chromosomowa to zmiana w liczbie lub strukturze chromosomów. Wśród „matczynych” przyczyn poronień wymienia się wady anatomiczne macicy, zaburzenia hormonalne (cukrzyca, PCOS, hiperandrogenizm), choroby autoimmunologiczne, nadkrzepliwość nabytą (zespół antyfosfolipidowy, niedobór białka C, białka S oraz antytrombiny) lub genetycznie uwarunkowaną (nosicielstwo wariantów w genie czynnika V i czynnika II krzepnięcia, rzadziej wrodzony niedobór antytrombiny III, białka C czy białka S). Nosicielstwo aberracji chromosomowych u jednego z partnerów to również możliwa, szeroko zbadana przyczyna utrat ciąży.  Nie bez znaczenia jest także styl życia partnerów. Udowodniono, że otyłość matki czy palenie papierosów przez ojca może zwiększać ryzyko poronień.

Czy okres w którym ciąża została utracona może sugerować przyczynę poronienia?

Im wcześniejszy tydzień utraty ciąży tym większe prawdopodobieństwo, że zarodek obciążony był błędem genetycznym. Na podstawie badań kosmówek po poronieniu wiemy, że 50-70% zarodków poronionych w pierwszym trymestrze obarczonych jest aberracją chromosomową.  Co ciekawe, nie tylko okres utarty ciąży ale również ilość poprzednich strat może nam sugerować etiologię poronienia. Im większa ilość poprzednich poronień tym mniejsze prawdopodobieństwo, że u poronionego zarodka występowała aberracja chromosomowa. Nie oznacza to jednak, że zmiany w liczbie lub strukturze chromosomów identyfikowane są tylko u zarodków poronionych w pierwszym trymestrze i tylko u tych pochodzących z ciąży I.

Skąd zatem wiadomo co było przyczyną poronienia?

Określenie „zarodkowej” przyczyny utraty ciąży umożliwiają nam badania kosmówki po poronieniu. Powinny one aktualnie stanowić „złoty standard” w diagnostyce poronień. Kosmówka w 99% przypadków ma ten sam materiał genetyczny co zarodek/płód, a zatem jest bardzo dobrym materiałem do badań genetycznych. Dysponujemy obecnie kilkoma metodami badań genetycznych kosmówek po poronieniu. Do najczęściej stosowanych w praktyce klinicznej należy badanie QF-PCR i badanie metodą mikromacierzy klinicznych (aCGH).  Obie dają możliwość określenia płci płodu. W badaniu QF-PCR analizowane są zmiany liczbowe w wybranych chromosomach dlatego na podstawie tego badania możemy stwierdzić m.in. trisomię chromosomu 13,15,16,21,22 oraz aberracje liczbowe chromosomów płci (m.in. kariotyp 47,XXY oraz monosomię chromosomu X). Badanie metodą QF-PCR pozwala też na identyfikację poliploidii, w tym np. triploidii, która jest jedną z częstszych przyczyn poronienia. Kolejną metodą stosowaną w przypadku badania kosmówki po poronieniu jest badanie molekularne metodą mikromacierzy klinicznych. Metoda ta pozwala na analizę zmian zarówno liczbowych jak i strukturalnych wszystkich chromosomów i jest to badanie pozwalające wykryć u płodu najwięcej możliwych aberracji chromosomowych będących przyczyną poronienia. Biorąc pod uwagę powyższe zalety, analiza metodą mikromacierzy klinicznych jest badaniem rekomendowanym do oceny kosmówki po poronieniu.

Porównanie badań kosmówek metodą QF-PCR i aCGH zawarto w tabeli numer 1.

Czy nadal badanie kariotypu u obojga partnerów doświadczających poronień jest rekomendowane?

Odpowiedź na to pytanie nie jest tak prosta jakby mogło się wydawać. Dysponujemy polskimi oraz europejskimi rekomendacjami dotyczącymi badań genetycznych u par doświadczających poronień. Stale zwiększająca się wiedza na temat etiologii utrat ciąży, wymaga jednak od lekarza czujności a od towarzystw naukowych aktualizacji zaleceń. Jeszcze do niedawna przyjmowana była zasada, że każda para po dwóch utratach ciąży powinna mieć wykonane badanie kariotypu. Postępowanie to miało swoje uzasadnienie w częstości identyfikowania zmian genetycznych u partnerów doświadczających poronień. W populacji ogólnej nosicielstwo zrównoważonej aberracji chromosomowej szacuje się na 0,5%, natomiast wśród partnerów doświadczających poronień nawracających translokacje czy inwersje znajdowane są 10-krotnie częściej. Aktualnie skłaniamy się ku stwierdzeniu, że nie ilość poprzednich poronień a ich przyczyna powinna stanowić wskazanie do badań genetycznych u partnerów. Jeżeli przyczyną utraty ciąży była aberracja liczbowa u zarodka czyli trisomia, monosomia lub triploidia nie ma wskazań do badania kariotypu partnerów. Zmiany liczbowe u zarodka powstają bowiem na skutek błędu w komórkach rozrodczych lub błędu na etapie samego zapłodnienia, a zatem aberracje te nie wynikają z nosicielstwa zrównoważonej aberracji chromosomowej u któregoś z rodziców. Inaczej sytuacja wygląda w przypadku, gdy przyczyną utraty ciąży jest strukturalna aberracja chromosomowa u zarodka. Te zmiany w strukturze chromosomów mogą wynikać z nosicielstwa translokacji czy inwersji u jednego z partnerów. W związku z powyższym, jeżeli w badaniu kosmówki po poronieniu identyfikowana jest zmiana strukturalna czyli delecja lub duplikacja należy badania poszerzyć o analizę kariotypów u rodziców.

A zatem badania kosmówki po poronieniu są potrzebne do określenia wskazań do badania kariotypów u partnerów?

To tylko jedna z wielu przyczyn, dla których powinniśmy wykonać badania genetyczne kosmówki po poronieniu. Badanie to poprzez określenie przyczyny poronienia pozwala na udzielenie partnerom porady genetycznej dotyczącej ryzyka powtórzenia się danej zmiany genetycznej w kolejnej ciąży. Tu należy bardzo wyraźnie zaznaczyć, że większość aberracji chromosomowych u zarodka będących przyczyna poronienia, jest zmianą de novo (nieodziedziczoną po rodzicach) z niskim ryzykiem powtórzenia się w kolejnej ciąży. Ale są też takie aberracje, które mogą wynikać ze zmian u któregoś z rodziców i wtedy tylko ocena kosmówki pozwala nam na wskazanie dalszego kierunku badań genetycznych u partnerów. Jeżeli wynik badania kosmówki po poronieniu metodą aCGH jest prawidłowy może to wskazywać na inną, pozagenetyczną przyczynę poronienia. Powinno się wtedy poszerzyć zakres diagnostyki u partnerów w poszukiwaniu innych, niegenetycznych przyczyn utrat ciąży.  Nie bez znaczenia, w przypadku badań kosmówek jest także aspekt psychologiczny – łatwiej jest partnerom zrozumieć utratę ciąży po poznaniu jej przyczyny.

Jak wygląda procedura pobrania kosmówki po poronieniu do badań genetycznych?

W sytuacji gdy do utraty ciąży dochodzi w szpitalu, pacjentka powinna zgłosić personelowi chęć wykonania takiego badania. Materiał jest wtedy zabezpieczany w soli fizjologicznej i przekazywany pacjentce lub wysyłany przez lekarza do laboratorium, które wykonuje takie badanie. Jeżeli do poronienia doszło w domu pacjentka może sama zabezpieczyć utracony materiał przez umieszczenie go w jałowym pojemniku na mocz i zalanie solą fizjologiczną. Ważne jest aby zabezpieczony materiał w ciągu 48 godzin trafił do laboratorium gdyż w innym przypadku może on się już nie nadawać do badania genetycznego. Pragnę również zaznaczyć, że najlepszy materiał do badania stanowi świeża kosmówka, dlatego tak ważne jest informowanie pacjentek na temat możliwości jego wykonania. Wielokrotnie w trakcie konsultacji par z niepowodzeniami rozrodu spotykam się z sytuacją, że pacjenci nie wykonali badania kosmówki po poronieniu ponieważ nie wiedzieli, że są takie wskazania a co gorsza, że jest taka możliwość.

Czy kobieta doświadczająca poronienia powinna mieć wykonaną diagnostykę w kierunku trombofilii?

Trombofilia u kobiety jest jedną z możliwych przyczyn nawracających poronień. Na temat wskazań do badań genetycznych w kierunku trombofilii genetycznie uwarunkowanej u kobiet z niepowodzeniami rozrodu narosło już wiele kontrowersji. Choć nadal są one wykonywane wśród pacjentek z poronieniami nawracającymi w wywiadzie, to samo potwierdzenie u pacjentki nosicielstwa heterozygotycznego wariantu w genie czynnika V lub czynnika II krzepnięcia wydaje się nie stanowić bezpośredniej przyczyny poronienia. W interpretacji wyniku ważne jest dobre zebranie wywiadu, w tym wywiadu rodzinnego w kontekście epizodów zakrzepowo-zatorowych u samej pacjentki lub w rodzinie jak również dotyczącego narażenia pacjentki na inne czynniki ryzyka nadkrzepliwości. Jest to również niezmiernie istotne dla ustalenia wskazań do ewentualnego leczenia p/krzepliwego w trakcie ciąży. O włączeniu takiego leczenia decyduje lekarz ginekolog a nie sam wynik badania genetycznego. Zatem, choć dane dotyczące wskazań do badań genetycznych w kierunku trombofilii nie są jednoznaczne, wydaje się celowe wykonanie tych badań u pacjentek doświadczających poronień nawracających. Konieczna jest jednak prawidłowa interpretacja wyniku. Nie zapominajmy również o badaniach laboratoryjnych w kierunku zespołu antyfosfolipidowego, który jest przyczyną nabytej trombofilii i który bezsprzecznie stanowi ważny czynnik ryzyka poronień.

Jak często spotyka się Pani Doktor z sytuacją, że pomimo szerokich badań, nie udaje się u pacjentki zidentyfikować przyczyny utraty ciąży?

Niestety często. Myślę, że problem ten dotyczy nie tylko nas genetyków klinicznych, ale również ginekologów. Pomimo wykonania zalecanych badań, nie możemy odpowiedzieć pacjentce na pytanie dlaczego traci ciążę. Szacuje się, że nawet w 50% przypadków nie udaje się znaleźć przyczyny poronienia. Mam nadzieję, że wraz ze wzrostem naszej wiedzy na temat etiologii utrat ciąży, również tej genetycznej, ten odsetek będzie coraz mniejszy. Pojawia się coraz więcej badań na temat jednogenowych przyczyn poronień. Zidentyfikowano już ponad 200 genów, których mutacje powiązano z predyspozycją do utrat ciąży. Ta jednogenowa etiologia poronień może dotyczyć mutacji w genach związanych z ciężką letalną chorobą genetyczną u samego zarodka. Może być także związana z nosicielstwem przez jednego z rodziców (często matkę) wariantu w genie/genach, które mogą doprowadzać do nieprawidłowego przebiegu ciąży (np. geny związane z prawidłową implantacją zarodka w jamie macicy).

Na jakiej podstawie można wysunąć u pary podejrzenie, że przyczyną ich poronień jest choroba jednogenowa?

Tu ważne jest dokładne zebranie wywiadu, w tym wywiadu rodzinnego. Stąd zachęcam pary z poronieniami nawracającymi do konsultacji w Poradni Genetycznej. Na istnienie choroby jednogenowej u zarodka/płodu może nas naprowadzić m.in. wywiad dotyczący przebiegu ciąży, wyniki badań prenatalnych, ale także obciążony wywiad rodzinny. Pamiętajmy jednak, że jednogenowa przyczyna poronienia to nie tylko choroba genetyczna u samego zarodka/płodu. Zaczynają się pojawiać doniesienia o stosowaniu paneli genetycznych metodą NGS (ang. next generation sequencing, sekwencjonowanie następnej generacji) u par po poronieniach. Badania takie umożliwiają analizę wybranych genów, których warianty mogą odpowiadać za predyspozycję do poronień.  Niestety, aktualnie jeszcze badania takie wykonywane są, w zdecydowanej większości, jako badania naukowe. Mam jednak nadzieję, że ich wyniki w niedalekiej przyszłości pozwolą na stosowanie takich paneli w praktyce klinicznej.

Bardzo dziękujemy za rozmowę.